Journal Article

DKFZ-2021-01388

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png Functional annotation of the 2q35 breast cancer risk locus implicates a structural variant in influencing activity of a long-range enhancer element.

Baxter, J. S. ; Johnson, N. ; Tomczyk, K. ; Gillespie, A. ; Maguire, S. ; Brough, R. ; Fachal, L. ; Michailidou, K. ; Bolla, M. K. ; Wang, Q. ; Dennis, J. ; Ahearn, T. U. ; Andrulis, I. L. ; Anton-Culver, H. ; Antonenkova, N. N. ; Arndt, V.DKFZ* ; Aronson, K. J. ; Augustinsson, A. ; Becher, H. ; Beckmann, M. W. ; Behrens, S.DKFZ* ; Benitez, J. ; Bermisheva, M. ; Bogdanova, N. V. ; Bojesen, S. E. ; Brenner, H.DKFZ* ; Brucker, S. Y. ; Cai, Q. ; Campa, D.DKFZ* ; Canzian, F.DKFZ* ; Castelao, J. E. ; Chan, T. L. ; Chang-Claude, J.DKFZ* ; Chanock, S. J. ; Chenevix-Trench, G. ; Choi, J.-Y. ; Clarke, C. L. ; NBCS Collaborators (Collaboration Author) ; Colonna, S. ; Conroy, D. M. ; Couch, F. J. ; Cox, A. ; Cross, S. S. ; Czene, K. ; Daly, M. B. ; Devilee, P. ; Dörk, T. ; Dossus, L. ; Dwek, M. ; Eccles, D. M. ; Ekici, A. B. ; Eliassen, A. H. ; Engel, C. ; Fasching, P. A. ; Figueroa, J. ; Flyger, H. ; Gago-Dominguez, M. ; Gao, C. ; García-Closas, M. ; García-Sáenz, J. A. ; Ghoussaini, M. ; Giles, G. G. ; Goldberg, M. S. ; González-Neira, A. ; Guénel, P. ; Gündert, M.DKFZ* ; Haeberle, L. ; Hahnen, E. ; Haiman, C. A. ; Hall, P. ; Hamann, U.DKFZ* ; Hartman, M. ; Hatse, S. ; Hauke, J. ; Hollestelle, A. ; Hoppe, R. ; Hopper, J. L. ; Hou, M.-F. ; Investigators, k. (Collaboration Author) ; Investigators, A. (Collaboration Author) ; Ito, H. ; Iwasaki, M. ; Jager, A. ; Jakubowska, A. ; Janni, W. ; John, E. M. ; Joseph, V. ; Jung, A.DKFZ* ; Kaaks, R.DKFZ* ; Kang, D. ; Keeman, R. ; Khusnutdinova, E. ; Kim, S.-W. ; Kosma, V.-M. ; Kraft, P. ; Kristensen, V. N. ; Kubelka-Sabit, K. ; Kurian, A. W. ; Kwong, A. ; Lacey, J. V. ; Lambrechts, D. ; Larson, N. L. ; Larsson, S. C. ; Le Marchand, L. ; Lejbkowicz, F. ; Li, J. ; Long, J. ; Lophatananon, A. ; Lubiński, J. ; Mannermaa, A. ; Manoochehri, M.DKFZ* ; Manoukian, S. ; Margolin, S. ; Matsuo, K. ; Mavroudis, D. ; Mayes, R. ; Menon, U. ; Milne, R. L. ; Mohd Taib, N. A. ; Muir, K. ; Muranen, T. A. ; Murphy, R. A. ; Nevanlinna, H. ; O'Brien, K. M. ; Offit, K. ; Olson, J. E. ; Olsson, H. ; Park, S. K. ; Park-Simon, T.-W. ; Patel, A. V. ; Peterlongo, P. ; Peto, J. ; Plaseska-Karanfilska, D. ; Presneau, N. ; Pylkäs, K. ; Rack, B. ; Rennert, G. ; Romero, A. ; Ruebner, M. ; Rüdiger, T. ; Saloustros, E. ; Sandler, D. P. ; Sawyer, E. J. ; Schmidt, M. K. ; Schmutzler, R. K. ; Schneeweiss, A. ; Schoemaker, M. J. ; Shah, M. ; Shen, C.-Y. ; Shu, X.-O. ; Simard, J. ; Southey, M. C. ; Stone, J. ; Surowy, H.DKFZ* ; Swerdlow, A. J. ; Tamimi, R. M. ; Tapper, W. J. ; Taylor, J. A. ; Teo, S. H. ; Teras, L. R. ; Terry, M. B. ; Toland, A. E. ; Tomlinson, I. ; Truong, T. ; Tseng, C.-C. ; Untch, M. ; Vachon, C. M. ; van den Ouweland, A. M. W. ; Wang, S. S. ; Weinberg, C. R. ; Wendt, C. ; Winham, S. J. ; Winqvist, R. ; Wolk, A. ; Wu, A. H. ; Yamaji, T. ; Zheng, W. ; Ziogas, A. ; Pharoah, P. D. P. ; Dunning, A. M. ; Easton, D. F. ; Pettitt, S. J. ; Lord, C. J. ; Haider, S. ; Orr, N. ; Fletcher, O.

2021
Elsevier New York, NY

This record in other databases:  

Please use a persistent id in citations: doi:10.1016/j.ajhg.2021.05.013

Abstract: A combination of genetic and functional approaches has identified three independent breast cancer risk loci at 2q35. A recent fine-scale mapping analysis to refine these associations resulted in 1 (signal 1), 5 (signal 2), and 42 (signal 3) credible causal variants at these loci. We used publicly available in silico DNase I and ChIP-seq data with in vitro reporter gene and CRISPR assays to annotate signals 2 and 3. We identified putative regulatory elements that enhanced cell-type-specific transcription from the IGFBP5 promoter at both signals (30- to 40-fold increased expression by the putative regulatory element at signal 2, 2- to 3-fold by the putative regulatory element at signal 3). We further identified one of the five credible causal variants at signal 2, a 1.4 kb deletion (esv3594306), as the likely causal variant; the deletion allele of this variant was associated with an average additional increase in IGFBP5 expression of 1.3-fold (MCF-7) and 2.2-fold (T-47D). We propose a model in which the deletion allele of esv3594306 juxtaposes two transcription factor binding regions (annotated by estrogen receptor alpha ChIP-seq peaks) to generate a single extended regulatory element. This regulatory element increases cell-type-specific expression of the tumor suppressor gene IGFBP5 and, thereby, reduces risk of estrogen receptor-positive breast cancer (odds ratio = 0.77, 95% CI 0.74-0.81, p = 3.1 × 10-31).

Keyword(s): breast cancer risk ; functional annotation ; risk locus

Note: 2021 Jul 1;108(7):1190-1203

---

Contributing Institute(s):

1. C071 Cancer Survivorship (C071)
2. C070 Klinische Epidemiologie und Alternf. (C070)
3. C020 Epidemiologie von Krebs (C020)
4. Präventive Onkologie (C120)
5. DKTK HD zentral (HD01)
6. Genomische Epidemiologie (C055)
7. Molekulare Epidemiologie (C080)
8. Molekulargenetik des Mammakarzinoms (B072)
9. B070 Funktionelle Genomanalyse (B070)

Research Program(s):

1. 313 - Krebsrisikofaktoren und Prävention (POF4-313) (POF4-313)

Appears in the scientific report 2021

---

Database coverage:
; BIOSIS Previews ; Biological Abstracts ; Clarivate Analytics Master Journal List ; Current Contents - Clinical Medicine ; Current Contents - Life Sciences ; Ebsco Academic Search ; Essential Science Indicators ; IF >= 10 ; JCR ; PubMed Central ; SCOPUS ; Science Citation Index Expanded ; Web of Science Core Collection

---