Journal Article

DKFZ-2021-01834

http://join2-wiki.gsi.de/foswiki/pub/Main/Artwork/join2_logo100x88.png Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing.

Ruth, K. S. ; Day, F. R. ; Hussain, J. ; Martínez-Marchal, A. ; Aiken, C. E. ; Azad, A. ; Thompson, D. J. ; Knoblochova, L. ; Abe, H. ; Tarry-Adkins, J. L. ; Gonzalez, J. M. ; Fontanillas, P. ; Claringbould, A. ; Bakker, O. B. ; Sulem, P. ; Walters, R. G. ; Terao, C. ; Turon, S. ; Horikoshi, M. ; Lin, K. ; Onland-Moret, N. C. ; Sankar, A. ; Hertz, E. P. T. ; Timshel, P. N. ; Shukla, V. ; Borup, R. ; Olsen, K. W. ; Aguilera, P. ; Ferrer-Roda, M. ; Huang, Y. ; Stankovic, S. ; Timmers, P. R. H. J. ; Ahearn, T. U. ; Alizadeh, B. Z. ; Naderi, E. ; Andrulis, I. L. ; Arnold, A. M. ; Aronson, K. J. ; Augustinsson, A. ; Bandinelli, S. ; Barbieri, C. M. ; Beaumont, R. N. ; Becher, H. ; Beckmann, M. W. ; Benonisdottir, S. ; Bergmann, S. ; Bochud, M. ; Boerwinkle, E. ; Bojesen, S. E. ; Bolla, M. K. ; Boomsma, D. I. ; Bowker, N. ; Brody, J. A. ; Broer, L. ; Buring, J. E. ; Campbell, A. ; Campbell, H. ; Castelao, J. E. ; Catamo, E. ; Chanock, S. J. ; Chenevix-Trench, G. ; Ciullo, M. ; Corre, T. ; Couch, F. J. ; Cox, A. ; Crisponi, L. ; Cross, S. S. ; Cucca, F. ; Czene, K. ; Smith, G. D. ; de Geus, E. J. C. N. ; de Mutsert, R. ; De Vivo, I. ; Demerath, E. W. ; Dennis, J. ; Dunning, A. M. ; Dwek, M. ; Eriksson, M. ; Esko, T. ; Fasching, P. A. ; Faul, J. D. ; Ferrucci, L. ; Franceschini, N. ; Frayling, T. M. ; Gago-Dominguez, M. ; Mezzavilla, M. ; García-Closas, M. ; Gieger, C. ; Giles, G. G. ; Grallert, H. ; Gudbjartsson, D. F. ; Gudnason, V. ; Guénel, P. ; Haiman, C. A. ; Håkansson, N. ; Hall, P. ; Hayward, C. ; He, C. ; He, W. ; Heiss, G. ; Høffding, M. K. ; Hopper, J. L. ; Hottenga, J. J. ; Hu, F. ; Hunter, D. ; Ikram, M. A. ; Jackson, R. D. ; Joaquim, M. D. R. ; John, E. M. ; Joshi, P. K. ; Karasik, D. ; Kardia, S. L. R. ; Kartsonaki, C. ; Karlsson, R. ; Kitahara, C. M. ; Kolcic, I. ; Kooperberg, C. ; Kraft, P. ; Kurian, A. W. ; Kutalik, Z. ; La Bianca, M. ; LaChance, G. ; Langenberg, C. ; Launer, L. J. ; Laven, J. S. E. ; Lawlor, D. A. ; Le Marchand, L. ; Li, J. ; Lindblom, A. ; Lindstrom, S. ; Lindstrom, T. ; Linet, M. ; Liu, Y. ; Liu, S. ; Luan, J. ; Mägi, R. ; Magnusson, P. K. E. ; Mangino, M. ; Mannermaa, A. ; Marco, B. ; Marten, J. ; Martin, N. G. ; Mbarek, H. ; McKnight, B. ; Medland, S. E. ; Meisinger, C. ; Meitinger, T. ; Menni, C. ; Metspalu, A. ; Milani, L. ; Milne, R. L. ; Montgomery, G. W. ; Mook-Kanamori, D. O. ; Mulas, A. ; Mulligan, A. M. ; Murray, A. ; Nalls, M. A. ; Newman, A. ; Noordam, R. ; Nutile, T. ; Nyholt, D. R. ; Olshan, A. F. ; Olsson, H. ; Painter, J. N. ; Patel, A. V. ; Pedersen, N. L. ; Perjakova, N. ; Peters, A. ; Peters, U. ; Pharoah, P. D. P. ; Polasek, O. ; Porcu, E. ; Psaty, B. M. ; Rahman, I. ; Rennert, G. ; Rennert, H. S. ; Ridker, P. M. ; Ring, S. M. ; Robino, A. ; Rose, L. M. ; Rosendaal, F. R. ; Rossouw, J. ; Rudan, I. ; Rueedi, R. ; Ruggiero, D. ; Sala, C. F. ; Saloustros, E. ; Sandler, D. P. ; Sanna, S. ; Sawyer, E. J. ; Sarnowski, C. ; Schlessinger, D. ; Schmidt, M. K. ; Schoemaker, M. J. ; Schraut, K. E. ; Scott, C. ; Shekari, S. ; Shrikhande, A. ; Smith, A. V. ; Smith, B. H. ; Smith, J. A. ; Sorice, R. ; Southey, M. C. ; Spector, T. D. ; Spinelli, J. J. ; Stampfer, M. ; Stöckl, D. ; van Meurs, J. B. J. ; Strauch, K. ; Styrkarsdottir, U. ; Swerdlow, A. J. ; Tanaka, T. ; Teras, L. R. ; Teumer, A. ; Þorsteinsdottir, U. ; Timpson, N. J. ; Toniolo, D. ; Traglia, M. ; Troester, M. A. ; Truong, T. ; Tyrrell, J. ; Uitterlinden, A. G. ; Ulivi, S. ; Vachon, C. M. ; Vitart, V. ; Völker, U. ; Vollenweider, P. ; Völzke, H. ; Wang, Q. ; Wareham, N. J. ; Weinberg, C. R. ; Weir, D. R. ; Wilcox, A. N. ; van Dijk, K. W. ; Willemsen, G. ; Wilson, J. F. ; Wolffenbuttel, B. H. R. ; Wolk, A. ; Wood, A. R. ; Zhao, W. ; Zygmunt, M. ; Study, B. I. O. (Collaboration Author) ; Consortium, e. (Collaboration Author) ; Project, B. J. (Collaboration Author) ; Group, C. K. B. C. (Collaboration Author) ; Investigators, k. (Collaboration Author) ; Study, L. C. (Collaboration Author) ; consortium, I. (Collaboration Author) ; Team, 2. R. (Collaboration Author) ; Chen, Z. ; Li, L. ; Franke, L. ; Burgess, S. ; Deelen, P. ; Pers, T. H. ; Grøndahl, M. L. ; Andersen, C. Y. ; Pujol, A. ; Lopez-Contreras, A. J. ; Daniel, J. A. ; Stefansson, K. ; Chang-Claude, J.DKFZ* ; van der Schouw, Y. T. ; Lunetta, K. L. ; Chasman, D. I. ; Easton, D. F. ; Visser, J. A. ; Ozanne, S. E. ; Namekawa, S. H. ; Solc, P. ; Murabito, J. M. ; Ong, K. K. ; Hoffmann, E. R. ; Murray, A. ; Roig, I. ; Perry, J. R. B.

2021
Nature Publ. Group London [u.a.]

This record in other databases:  

Please use a persistent id in citations: doi:10.1038/s41586-021-03779-7

Abstract: Reproductive longevity is essential for fertility and influences healthy ageing in women1,2, but insights into its underlying biological mechanisms and treatments to preserve it are limited. Here we identify 290 genetic determinants of ovarian ageing, assessed using normal variation in age at natural menopause (ANM) in about 200,000 women of European ancestry. These common alleles were associated with clinical extremes of ANM; women in the top 1% of genetic susceptibility have an equivalent risk of premature ovarian insufficiency to those carrying monogenic FMR1 premutations3. The identified loci implicate a broad range of DNA damage response (DDR) processes and include loss-of-function variants in key DDR-associated genes. Integration with experimental models demonstrates that these DDR processes act across the life-course to shape the ovarian reserve and its rate of depletion. Furthermore, we demonstrate that experimental manipulation of DDR pathways highlighted by human genetics increases fertility and extends reproductive life in mice. Causal inference analyses using the identified genetic variants indicate that extending reproductive life in women improves bone health and reduces risk of type 2 diabetes, but increases the risk of hormone-sensitive cancers. These findings provide insight into the mechanisms that govern ovarian ageing, when they act, and how they might be targeted by therapeutic approaches to extend fertility and prevent disease.

Note: 2021 Aug;596(7872):393-397

---

Contributing Institute(s):

1. C020 Epidemiologie von Krebs (C020)

Research Program(s):

1. 313 - Krebsrisikofaktoren und Prävention (POF4-313) (POF4-313)

Appears in the scientific report 2021

---

Database coverage:
; BIOSIS Previews ; Biological Abstracts ; Chemical Reactions ; Clarivate Analytics Master Journal List ; Current Contents - Agriculture, Biology and Environmental Sciences ; Current Contents - Life Sciences ; Current Contents - Physical, Chemical and Earth Sciences ; Ebsco Academic Search ; Essential Science Indicators ; IF >= 40 ; Index Chemicus ; JCR ; Nationallizenz ; SCOPUS ; Science Citation Index Expanded ; Web of Science Core Collection ; Zoological Record

---